Generelt om bivirkninger

25. oktober 2017 / Av

Bivirkninger ved medisinsk bruk

Som for andre medikamenter kommer også cannabismedisin med mulige bivirkninger. Vi vil her i hovedtrekk konsentrere oss om cannabismedisin som inneholder THC. Når det gjelder CBD-varianter av cannabismedisin (<0,5 % THC) henvises til separat gjennomgang i kapittel 1.3.

97 % av bivirkningene ved medisinsk bruk av cannabis regnes i en oppsummeringsstudie fra 2008 som mindre alvorlige 1. Påvirkning av nervesystemet er den hyppigste av bivirkningen, med svimmelhet som den vanligste av disse. For de mer alvorlige hendelsene finner man ikke signifikant forskjell på antall innrapporteringer blant de som fikk cannabinoidmedisin og de som deltok som kontrollgruppe og ikke fikk cannabinoidmedisin. Det er derfor ikke grunnlag for å si at cannabinoidmedisinen var direkte årsak til disse alvorligere hendelsene. De alvorlige hendelser som ble rapportert oftest blant cannabinoidbrukere var tilbakefall i MS-symptomer, oppkast og urinveisinfeksjon 1.

Blant en gruppe smertepasienter som ble fulgt over ett år finner man stort sett små til moderate bivirkninger av medisinsk cannabis. Pasientene brukte her tørket cannabismedisin med en gjennomsnittlig THC på 12,5 % og hadde en gjennomsnittlig døgndose på 2,5 gram cannabis. De mest vanlige bivirkningene var knyttet til nervesystemet, respirasjonssystemet og mage-/tarm systemet (6 % oppgir søvnighet, 5 % påvirket korttidshukommelse, 5 % hoste, 5 % kvalme, 4 % svimmelhet, 4 % eufori, 2 % økning i svette og 2 % paranoia) 2. Sativex inneholder til sammenligning bare 2,5 % THC og har også balansert THC med CBD. Bivirkningsprofilen til Sativex viser små til moderate bivirkninger der de vanligste er svimmelhet, kvalme og søvnighet. Bivirkningene er også i mange tilfeller forbigående og mest fremtredende i opptrappingsfasen. Det ser heller ikke ut til at Sativex fører til tilvenning. Den samme smertedempende effekten er opprettholdt over ett år uten å måtte øke dosene med Sativex 3 4 5. Bivirkningene ved bruk av en gjennomsnittsdose på 5-6 spray av Sativex daglig har heller ikke så store bivirkninger at det påvirker kjøreferdigheter 6 (det betyr likevel ikke at alle får kjøre når de bruker Sativex).

Tilvenningspotensiale og langtidseffekt av Sativex, brukt mot nevropatiske smerter ved MS, har blitt fulgt over to år. Man fant ingen bevis for toleranseutvikling (at dosene måtte økes). Majoriteten av bivirkningene ble ansett å være små til moderate, med svimmelhet og kvalme som de vanligste 7. Man har ikke funnet noen signifikant effekt av Sativex på parametre knyttet til hjerterytmeforstyrrelser (såkalt forlenget relativ QT-tid) for en anbefalt daglig dose på 8 spray fordelt over døgnet, og også høyere doser på 24 og 36 spray i døgnet fordelt på kun to inntak. Sikkerhetsmessig ansees terapeutiske doser å være vel tolerert 8. Til tross for dette anbefales pasienter med hjertelidelser å utvise aktsomhet ved bruk av cannabinoidmedisin da cannabis kan ha en sterk, men midlertidig, effekt på hjerterytme og blodtrykk 9.

Dronabinol (Marinol) er isolert, syntetisk THC i tablettform. I USA er Dronabinol registrert for indikasjonene; 1) kvalme og oppkast som følge av kjemoterapi og 2) appetitt-stimulering hos HIV pasienter. Dagsdoser for kvalme og oppkast lå i studier på mellom 2,5-40 mg, mens man for appetitt-stimulering lå på 5 mg i døgnet. Bivirkninger som redusert korttidsminne, koordinasjonsproblemer og hallusinasjoner var da også mer vanlige i den første gruppen 10. Brukt mot kvalme og oppkast fant man en hyppig rate av euforiserende virkning, døsighet, søvnighet og avslappethet. 50 % av pasientene opplevde svimmelhet, 6 % hallusinasjoner og 5 % paranoia. Likevel var det bare 10 % av pasientene som trakk seg fra studiene på grunn av bivirkninger 11. En tidligere studie fant at 45 % av pasientene opplevde søvnighet, 36 % rapporterte om fysiologiske effekter som svimmelhet, hodeverk, hurtig puls og frysninger og 34 % rapporterte om psykologiske effekter som redusert korttidsminne, dissosiasjoner og omtåkethet 12. Pasientenes preferanser for valg av Dronabinol ser ut til å henge sammen med opplevd effektivitet i forhold til symptomhåndtering. THC-relaterte bivirkninger ser også ut til å være assosiert med en positiv preferanse 13. Ifølge en rapport fra WHO, utgitt i 2007, ser det ikke ut til å være oppdaget noen uventede langtidseffekter ved fortsatt bruk av Dronabinol 14. Selv om effekten har vært begrenset for Dronabinol ansees sikkerhetsprofilen som akseptabel for både kort og langtidsbruk 15.

Nabilone er en isolert, syntetisk analog som ligner på THC og binder til CB1 og CB2 reseptorer i kroppen, men er ikke identisk med THC og omgjøres ikke til THC eller vica versa. Nabilone regnes som mer potent enn Dronabinol. De fleste målinger viser at 1 mg av Nabilone er ekvivalent til cirka 7 mg av Dronabinol 16. I USA er Nabilone registrert for indikasjonen kvalme og oppkast som følge av kjemoterapi. Typisk bivirkningsprofil ser ut til å være døsighet hos 50 % av pasientene, svimmelhet hos 35-65 % og ørhet hos 18 %. Euforiserende virkning hos 14 % av pasientene og følelsen av å være «høy» hos 7 % 17 18. Det var uvanlig at disse bivirkningene førte til at pasientene trakk seg fra behandlingen.
Også for Nabilone ansees sikkerhetsprofilen for både kort og langtidsbruk å være akseptabel, selv om effekten ansees å være begrenset 15.

Sikkerhetsprofilen til Sativex ser mer fordelaktig ut enn den for Dronabinol og Nabilone  15. Blant annet er antallet som oppgir euforiserende virkning langt lavere for Sativex enn for Dronabinol og Nabilone. Brukt mot kvalme og oppkast i forbindelse med kjemoterapi fant man at mellom 3-10 % av pasientene oppgav euforiserende virkning som en bivirkning ved bruk av Dronabinol. For Sativex, brukt mot samme tilstand, oppgir 0,3 % euforiserende virkning som bivirkning. Noe som antyder at det er noe med komposisjonen eller administrasjonsformen ved Sativex som reduserer denne effekten. Ved en gjennomsnittlig dagsdose på åtte spray Sativex (12,6 mg THC og 20 mg CBD) er det også rapportert langt mindre forekomst av svimmelhet enn ved samme dose av Dronabinol og Nabilone. Hallusinasjoner, paranoia og unormale tanker var alle hyppigere rapportert ved bruk av Dronabinol enn ved Sativex, til tross for at THC dosen var den samme. En mulig forklaring er tilstedeværelsen av CBD i Sativex, et virkestoff som også har vist seg å redusere den psykoaktive effekten til THC. Administrasjonsformen, via munnhulen for Sativex, har også potensiale for å redusere tilstedeværelsen av nedbrytningsformen av THC som kalles 11-Hydroxy-THC og som regnes som mer potent 15. Man har tidligere sett at tilstedeværelsen av 11-Hydroxy-THC er forholdsvis større ved oralt enn pulmonalt inntak 19.

Kognitiv påvirkning

Fra rekreasjonsbruk er det kjent at cannabis påvirker kognitiv funksjon på kort sikt. Det er mer usikkerhet knyttet til langtidseffekter på kognisjon når det gjelder voksne mennesker, men utstrakt bruk av cannabis til rekreasjon er assosiert med redusert kognitiv funksjon, spesielt blant ungdom. Det er usikkerhet knyttet til årsakssammenhenger og om disse endringene er reversible 20. Blant MS-pasienter som brukte «gate-cannabis» fant man en redusert kognitiv funksjon. Majoriteten av disse cannabisbrukerne hadde for øvrig brukt cannabis i over 20 år og hadde startet i ung alder 21. Bivirkninger knyttet til medisinsk bruk av Sativex sier også noe om en mulige uønsket effekt på korttidsminnet, i det minste ifølge pasientenes egne opplevelser. Men formelle placebo-kontrollerte studier viser ingen signifikant effekt på kognitiv funksjon når man sammenligner Sativex med placebo 22 23. Virkestoffet CBD, som er tilstede i Sativex, ser ut til å kunne redusere mulig kognitiv påvirkning assosiert med virkestoffet THC 24. I litteraturen er det likevel knyttet usikkerhet til mulige langtidsvirkninger av cannabismedisin på kognisjon. Men etter 30 års bruk av Marinol (isolert THC i tablettform) i USA, har man fortsatt ikke funnet signifikante svekkelser på kognitiv funksjon 15. Og selv om korttidsvirkninger av cannabinoider er rettet mot sentralnervesystemet, ser det ut til å være lite bevis for en negativ langtidseffekt på kognitiv funksjon 15.

Avhengighet og abstinenser

Det er anslått at mellom 4-9 % av de som prøver cannabis til rekreasjonsbruk blir avhengige 25. Dette skyldes i hovedsak den euforiske effekten som THC har potensiale for å gi gjennom binding til CB1 reseptorer i hjernen 26 27. En effekt som øker når THC når høye blodnivåer raskt 28.

Evidensen knyttet til Marinol tilsier at dette medikamentet har et lavt misbrukspotensiale. Dette forklares delvis med at Marinol tas opp gjennom magen og derfor får en sakte og gradvis effekt 29. WHO har konkludert tilsvarende når det gjelder Marinol 30. For Nabilone ansees også tilfeller av misbruk som sjeldne eller isolerte 31. Misbrukspotensialet til Sativex har blitt sammenlignet med Marinol ved å måler spesifikke parameter knyttet til misbrukspotensiale, som eksempelvis opplevd euforiserende virkning 23. En samlet dose på 4 spray (10,8 mg) med Sativex gav ikke signifikant misbrukspotensiale hos personer som hadde erfaring med rekreasjonsbruk, når det ble sammenlignet med placebo. For høyere doser (21,6 mg og 43, 2 mg) fant man derimot signifikant misbrukspotensiale, men studien fant at misbrukspotensialet for Sativex var lavere enn for Marinol for alle doser som ble testet.

Det er indikasjoner for at abstinensproblemer vil oppstå ved seponering av cannabis eller THC hos kroniske storforbrukere til rekreasjonsbruk. Blant vanlige symptomer er aggresjon, redusert appetitt, irritabilitet, nervøsitet/angst, rastløshet, søvnproblemer, nedstemthet, frysninger, magesmerte, skjelving og svetting 32. Ved en rask seponering av Sativex hos pasienter, finner man derimot ingen abstinensproblemer. I studiene som er gjort fulgte man pasienter med MS som gjennomsnittlig hadde brukt Sativex i 3,6 år 33 og i minimum 12 uker 34.

CBD varianter

Det har den senere tid blitt gjennomført flere studier med CBD mot ulike tilstander, som epilepsi og psykotiske lidelser. CBD er et ikke-euforiserende virkestoff i cannabisplanten. De oftest rapporterte bivirkningene er døsighet, diare og appetitt-/vektendring 35. Sammenlignet med andre medikamenter brukt mot epilepsi og psykotiske lidelser ser CBD ut til å ha en favorabel bivirkningsprofil 35. CBD ser ikke ut til å påvirke fysiologiske parameter som hjerterytme, blodtrykk og kroppstemperatur eller psykomotoriske og psykologiske funksjoner. Kronisk bruk av høye doser, opp mot 1500 mg/dag, antas å være godt tolerert i mennesker 36. Blant epilepsipasienter som brukte 20 mg/kg med oral CBD (Epidiolex), sammen med andre epilepsimedisiner, over ett år, fant man at 93 % av pasientene rapporterte bivirkninger. 89 % av disse ble klassifisert som milde eller moderate. Bivirkninger som ble rapportert hos >10 % av pasientene var oppkast, tretthet, temperaturøkning, luftveisinfeksjoner, redusert appetitt, kramper, apati, søvnighet og diare 37. Det er holdepunkter for at helt planteekstrakt kan ha bedre effekt og færre bivirkninger enn ren CBD 38.

Erfaringer fra rekreasjonsbruk

Forskningen på bivirkninger ved bruk av cannabinoidmedisin er noe begrenset. Man bruker derfor ofte erfaringer fra forskning knyttet til rekreasjonsbruk av cannabis for å si noe om forventede bivirkninger ved medisinsk bruk. Vi gjennomgår denne forskningen her, selv om det er grunn til å være forsiktige med en slik direkte sammenligning. Det vil høyst sannsynlig være forskjeller mellom disse gruppene, eksempelvis knyttet til mengde, styrke og inntaksmetode av cannabis i tillegg til sosioøkonomiske forhold og tilleggs-sykdommer.

En av de største utfordringene ved cannabinoidmedisin (med unntak av CBD medikamenter) ser i dag ut til å være at den har et forholdsvis smalt terapeutisk vindu for bruk før bivirkningene av virkestoffet THC blir for store. Med et smalt terapeutisk vindu mener vi at bivirkningene fra THC også kan oppstå ved doser som anses som nødvendige terapeutiske doser for å oppnå effekt, eller rett over dette. Klassiske symptomer på cannabisrus kan oppleves ubehagelige for noen, selv om de ikke er direkte farlige. De vanligste symptomene på cannabisrus er eufori, avslappethet, latter, påvirkning av korttidshukommelse, endret persepsjon og milde visuelle og auditive hallusinasjoner. Hos erfarne rekreasjonsbrukere er disse bivirkningene stort sett milde og ønskede. For uerfarne brukere, og ved bruk av høye doser, kan symptomene bli mer alvorlige og føre til ukontrollerbare bevegelser, angst og sviktende orientering 39 40. Til medisinsk bruk søker man å unngå cannabisrus ved å starte behandlingen med små doser av THC for deretter å trappe gradvis opp, og ved å fordele dosene utover døgnet. Flere medisinske varianter inneholder også et balansert forhold av de to virkestoffene THC og CBD, der CBD motvirker de rusgivende effektene av THC.

Det er aldri registrert dødsfall som følge av overdose av cannabis. De mengder med THC som trengs for å kunne gi slike utfall er så høye at det vil være tilnærmet umulig for et menneske å få i seg tilstrekkelige mengder 41. En overdose av virkestoffet THC vil likevel gi varierende bivirkninger, der grensen for når overdosering oppstår vil være personavhengig. Den vanligste effekten av å ta for mye THC på en gang er angst, som i noen tilfeller kan lede til milde akutte psykoser/panikkanfall 42. I tillegg kan man oppleve økt hjerterytme og endringer i blodtrykk 40. I noen tilfeller observeres også kvalme, oppkast og diare 43. Reduksjon i utførselsfunksjon og motorisk kontroll kan også lede til forvirring, fremmedgjøring, mangel på kontroll og hjelpeløshet 44. Røde øyne og tørr munn kan også oppleves veldig ubehagelig for noen 40. De fleste av disse bivirkningene går tilbake spontant, vanligvis i løpet av noen få timer, når konsentrasjonen av THC i blodet har falt.

Det har vært antydet at medisinsk bruk av THC i sjeldne tilfeller kan utløse psykoser som involverer vrangforestillinger og hallusinasjoner 45. Om en slik sammenheng skulle eksistere antas den å være sjelden da det vil kreve høye doser av THC, langvarig bruk av høypotente former for cannabis eller en allerede tilstedeværende genetisk sårbarhet for dette 46 47. Og selv om man har funnet en assosiasjon mellom rekreasjonell cannabisbruk og forekomst av psykoser og schizofrenia, er det fortsatt usikkerhet knyttet til årsakssammenhenger. Litteraturen anbefaler likevel å informere pasienter om en potensiell sammenheng på en balansert måte som ledd i en føre-var tilnærming.

Det ser likevel ut til at cannabis kan være med på å forverre schizofrenia hos dem som allerede lider av dette. Pasienter med familieforekomster av psykiske lidelser, spesielt schizofrenia og bipolar lidelse, bør derfor være under nær medisinsk oppfølging ved cannabisbruk. Til rekreasjonsbruk anbefales det ikke å bruke cannabis med THC før man er midt i tyveårene grunnet usikkerhet knyttet til om dette kan påvirke utviklingen av sentralnervesystemet i vekstfasen 48. Men ved medisinsk bruk må dette nødvendigvis bli en vurdering knyttet til mulige fordeler og ulemper. For pasienter med leversykdom gjøres det oppmerksom på at effekten kan avvike fra andre pasienter da leveren er sentral i metabolisme av cannbinoider. Det har også vært diskusjoner knyttet til om cannabisbruk kan lede til hjerteinfarkt og slag, men per i dag har vi kun usikre funn knyttet til om slike sammenhenger eksisterer. Det samme gjelder en mulig sammenheng mellom cannabisbruk og den sjelden tilstanden akutt pancreatitt 49. Det anbefales ikke å bruke cannabinoidmedisin under svangerskap eller amming 50.

Hyperemesis – ekstrem kvalme og oppkast

Man har i senere tid blitt oppmerksomme på et paradoksalt fenomen. Det har vist seg at cannabis, som er kjent for sin kvalmestillende effekt, i sjeldne tilfeller kan gi ekstrem kvalme og oppkast 51. Tilstanden er forbundet med kronisk, storforbruk av cannabis opp til flere ganger daglig, der et slikt forbruk gjerne er opprettholdt over år og tiår før symptomene dukker opp 52. Det er usikkert om dette er et fenomen som vil oppstå ved medisinsk bruk, men det er nyttig å være oppmerksom på fenomenet. Tilstanden består ofte av en første fase med morgenkvamle, ubehag i mage og redsel for å spy som kan vare i måneder og år 51. Pasientene opprettholder som regel vekten i denne fasen. Tilstanden går etter hvert over i episoder med mer omfattende kvalme og oppkast, ofte uten forvarsel, og kolikk-lignende magesmerter der dehydrering og vekttap er vanlig. Sykehusinnleggelser er ikke uvanlig. Episodene varer gjerne 1-2 døgn og det kan gå uker og måneder mellom hver gang 53. Pasientene utvikler ofte en vane med å ta overdrevent lange bad/dusj med veldig varmt vann da dette demper symptomene. Vi snakker her om bad/dusj som kan vare i mange timer og gjentas opp mot et tosifret antall ganger i døgnet. Symptomene avtar over dager til måneder ved seponering av cannabis. Tilstanden forveksles ofte med syklisk oppkast syndrom og forsinket diagnostisering er vanlig. Til sammenligning følges ofte syklisk oppkast syndrom av migrene og psykologisk tilstander som depresjon og angst 51. Man er fortsatt usikre på hvorfor dette oppstår. Det har vært spekulert i om høye doser av CBD og virkestoffet CBG kan motvirke den kvalmedempende effekten til THC. Eller om den perifere effekten av THC på fordøyelsen, som har vist seg å kunne forsinke tømning av tarmen, kan spille inn og påvirke den sentrale kvalmestillende effekten til THC 51.

 

Fotnoter

  1. Wang, T., et al., Adverse effects of medical cannabinoids: a systematic review. Canadian Medical Association Journal, 2008. 178: p. 1669-1678.
  2. Ware, M.A., et al., Cannabis for the Management of Pain: Assessment of Safety Study (COMPASS). The Journal of Pain, 2015. 16(12): p. 1233-1242.2.
  3. Nurmikko, T.J., et al., Sativex successfully treats neuropathic pain characterised by allodynia: A randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. PAIN®, 2007. 133(1–3): p. 210-220.
  4. Robson, P., Abuse potential and psychoactive effects of δ-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol oromucosal spray (Sativex), a new cannabinoid medicine. Expert Opinion on Drug Safety, 2011. 10(5): p. 675-685.
  5. Russo, E.B., G.W. Guy, and P.J. Robson, Cannabis, pain, and sleep: lessons from therapeutic clinical trials of Sativex, a cannabis-based medicine. Chem Biodivers, 2007. 4(8): p. 1729-43.
  6. Freidel, M., et al., Drug-resistant MS spasticity treatment with Sativex® add-on and driving ability. Acta Neurologica Scandinavica, 2015. 131(1): p. 9-16.
  7. Rog, D.J., T.J. Nurmikko, and C.A. Young, Oromucosal delta9-tetrahydrocannabinol/cannabidiol for neuropathic pain associated with multiple sclerosis: an uncontrolled, open-label, 2-year extension trial. Clin Ther, 2007. 29(9): p. 2068-79.
  8. Sellers, E.M., et al., A Multiple-Dose, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group QT/QTc Study to Evaluate the Electrophysiologic Effects of THC/CBD Spray. Clinical Pharmacology in Drug Development, 2013. 2(3): p. 285-294.
  9. Hazekamp, A., An Introduction to Medical Cannabis. 2015: Hazekamp.
  10. Pertwee, R.G., Handbook of Cannabis. 2014, Oxford: Oxford Univeristy Press.
  11. Tramèr, M.R., et al., Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ, 2001. 323(7303): p. 16.
  12. Ungerleider, J.T., et al., Cannabis and cancer chemotherapy: a comparison of oral delta-9-THC and prochlorperazine. Cancer, 1982. 50(4): p. 636-45.
  13. Ungerleider, J.T., et al., THC or Compazine for the cancer chemotherapy patient–the UCLA study. Part II: Patient drug preference. Am J Clin Oncol, 1985. 8(2): p. 142-7.
  14. WHO, Assessment of dronabinol and its stereo-isomers, in WHO expert committee on Drug Dependence: Thirty-fourth Report, W.H. Organization, Editor. 2007, World Heath Organization: Geneva.
  15. Wright, S. and G. Guy, Licensed Cannabis-Based Medicines: Benefits and Risks, in Handbook of Cannabis, R. Pertwee, Editor. 2014, Oxford University Press: Oxford.
  16. Balter, R.E. and M. Haney, Chapter 85 – The Synthetic Analog of Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC): Nabilone. Pharmacology and Clinical Application A2 – Preedy, V.R, in Handbook of Cannabis and Related Pathologies. 2017, Academic Press: San Diego. p. 821-827.
  17. Ahmedzai, S., et al., Anti-emetic efficacy and toxicity of nabilone, a synthetic cannabinoid, in lung cancer chemotherapy. Br J Cancer, 1983. 48(5): p. 657-63.
  18. Jones, S.E., et al., A multi-institutional Phase III study of nabilone vs. placebo in chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer Treat Rev, 1982. 9: p. 45-8.
  19. Schwilke, E.W., et al., Δ(9)-Tetrahydrocannabinol (THC), 11-Hydroxy-THC, and 11-Nor-9-carboxy-THC Plasma Pharmacokinetics during and after Continuous High-Dose Oral THC. Clinical chemistry, 2009. 55(12): p. 2180-2189.
  20. Hall, W., What has research over the past two decades revealed about the adverse health effects of recreational cannabis use? Addiction, 2015. 110(1): p. 19-35.
  21. Honarmand, K., et al., Effects of cannabis on cognitive function in patients with multiple sclerosis. Neurology, 2011. 76(13): p. 1153-1160.
  22. Aragona, M., et al., Psychopathological and cognitive effects of therapeutic cannabinoids in multiple sclerosis: a double-blind, placebo controlled, crossover study. Clin Neuropharmacol, 2009. 32(1): p. 41-7.
  23. Schoedel, K.A., et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the subjective abuse potential and cognitive effects of nabiximols oromucosal spray in subjects with a history of recreational cannabis use. Hum Psychopharmacol, 2011. 26(3): p. 224-36.
  24. Nicholson, A.N., et al., Effect of Delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on nocturnal sleep and early-morning behavior in young adults. J Clin Psychopharmacol, 2004. 24(3): p. 305-13.
  25. Nutt, D., et al., Development of a rational scale to assess the harm of drugs of potential misuse. The Lancet, 2007. 369(9566): p. 1047-1053.
  26. Devane, W.A., et al., Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Mol Pharmacol, 1988. 34(5): p. 605-13.
  27. Mechoulam, R., Marihuana Chemistry. Science, 1970. 168(3936): p. 1159-1165.
  28. Busto, U. and E.M. Sellers, Pharmacokinetic determinants of drug abuse and dependence. A conceptual perspective. Clin Pharmacokinet, 1986. 11(2): p. 144-53.
  29. Calhoun, S.R., G.P. Galloway, and D.E. Smith, Abuse potential of dronabinol (Marinol). J Psychoactive Drugs, 1998. 30(2): p. 187-96.
  30. WHO, Assessment of dronabinol and its stereo-isomers, in WHO expert committee on Drug Dependence: Thirty-fourth Report, W.H. Organization, Editor. 2007, World Heath Organization: Geneva.
  31. Ware, M.A., P. Daeninck, and V. Maida, A review of nabilone in the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Ther Clin Risk Manag, 2008. 4(1): p. 99-107.
  32. Budney, A.J., et al., Review of the validity and significance of cannabis withdrawal syndrome. Am J Psychiatry, 2004. 161(11): p. 1967-77.
  33. Notcutt, W., et al., A placebo-controlled, parallel-group, randomized withdrawal study of subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis who are receiving long-term Sativex(R) (nabiximols). Mult Scler, 2012. 18(2): p. 219-28.
  34. Langford, R.M., et al., A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of THC/CBD oromucosal spray in combination with the existing treatment regimen, in the relief of central neuropathic pain in patients with multiple sclerosis. Journal of Neurology, 2013. 260(4): p. 984-997.
  35. Iffland, K. and F. Grotenhermen, Safety and Side Effects of Cannabidiol – A review of clinical data and relevant animal studies. European Industrial Hemp Association, 2016. October.
  36. Bergamaschi, M.M., et al., Safety and side effects of cannabidiol, a Cannabis sativa constituent. Curr Drug Saf, 2011. 6(4): p. 237-49.
  37. Devinsky, O., et al., Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. New England Journal of Medicine, 2017. 376(21): p. 2011-2020.
  38. Pamplona, F. and A.C. Coan, Potential clinical benefits of CBD-enriched extracts over purified CBD in treatment-resistant epilepsy, E. Phytolab, Editor. 2017, Entourage Phytolab.
  39. Grotenhermen, F., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin Pharmacokinet, 2003. 42(4): p. 327-60.
  40. Grotenhermen, F., Nonpsychological adverse effects, in Handbook of Cannabis, R. Pertwee, Editor. 2014, Oxford University Press: Oxford.
  41. Fitzgerald, K.T., A.C. Bronstein, and K.L. Newquist, Marijuana Poisoning. Topics in Companion Animal Medicine, 2013. 28(1): p. 8-12.
  42. Volkow, N.D., et al., Adverse Health Effects of Marijuana Use. New England Journal of Medicine, 2014. 370(23): p. 2219-2227.
  43. Whiting, P.F., et al., Cannabinoids for medical use: A systematic review and meta-analysis. JAMA, 2015. 313(24): p. 2456-2473.
  44. Volkow, N.D., et al., Adverse Health Effects of Marijuana Use. New England Journal of Medicine, 2014. 370(23): p. 2219-2227.
  45. Curran, H. and C. Morgan, Desired and undesired effects of cannabis of the human mind and psychological well-being, in Handbook of Cannabis, R. Pertwee, Editor. 2014, Oxford University Press: Oxford.
  46. Luzi, S., et al., What is the mechanism whereby cannabis use increases risk of psychosis? Neurotoxicity research, 2008. 14(2-3): p. 105-112.
  47. Henquet, C., et al., Gene-environment interplay between cannabis and psychosis. Schizophrenia bulletin, 2008. 34(6): p. 1111-1121.
  48. Casarett, D., Stoned; A Doctor’s Case for Medical Marijuana. 2015, New York: Current.
  49. Barkin, J. A., Nemeth, Z., Saluja, A. K., & Barkin, J. S. (2017). Cannabis-Induced Acute Pancreatitis: A Systematic Review. Pancreas, 46(8), 1035-1038. doi:10.1097/mpa.0000000000000873.
  50. Hazekamp, A., An Introduction to Medical Cannabis. 2015: Hazekamp.
  51. Galli, J.A., R.A. Sawaya, and F.K. Friedenberg, Cannabinoid Hyperemesis Syndrome. Current drug abuse reviews, 2011. 4(4): p. 241-249.
  52. Sullivan, S., Cannabinoid hyperemesis. Canadian Journal of Gastroenterology, 2010. 24(5): p. 284-285.
  53. Ishaq, S., et al., Cannabinoid hyperemesis should be recognised as an effect of chronic cannabis abuse. Gastroenterology and Hepatology From Bed to Bench, 2014. 7(3): p. 173-176.