Cannabismedisin og ulike diagnoser

13. september 2017 / Av

Her vil vi fortløpende legge ut oppsummeringer om cannabismedisin og ulike diagnoser. Foreløpig har vi utarbeidet en egen oppsummering på langvarig og nevropatisk smerte, men vi jobber med å få på plass flere.

VIKTIG! Informasjonen i kunnskapsbanken er kun ment som en introduksjon til de ulike temaene. Vi gjør vårt beste for å kvalitetssikre innholdet, men tar forbehold om feil og mangler. All bruk av cannabismedisin bør skje i samråd med lege og det frarådes på det sterkeste å anskaffe cannabis-produkter på det svarte markedet, blant annet fordi det er (1) vanskelig å ha kontroll over kvalitet og styrke, (2) fordi produktet kan inneholde helseskadelige sprøytemidler, sopp og syntetiske tilsetningsstoffer og (3) fordi det er straffbart.

Langvarig og nevropatisk smerte

Tilgjengeligheten av en medisin skal i Norge sees i sammenheng med sykdommens alvorlighet og dokumenterte effekter og bivirkninger av den aktuelle medisinen. Her kommer derfor først en kort innføring i smertetilstanders alvorlighet for deretter å presentere forskning knyttet til effekter og bieffekter av cannabismedisin mot langvarige og neuropatiske smerter.

Omfang og alvorlighet

Kronisk smerte representerer et stort helseproblem for den enkelte, for pårørende og for storsamfunnet. I 2016 utgav Folkehelseinstituttet en sykdomsbyrderapport som konkluderer med at muskel- og skjelettsykdommer er en av de viktigste årsakene til helsetap i Norge 1, og i «Folkehelserapporten» fra 2014 skriver de at; «Langvarig smerte er blant våre største helseutfordringer både i Norge og globalt» 2. Langvarig smerte er likevel forbundet med lav prestisje blant helsepersonell i Norge, til tross for omfang og alvorlighet 3. Cirka 30 % av den Norske befolkning lider av mer eller mindre konstante smerter av intensitet 5 eller høyere på en skala fra 1-10. ¼ av disse oppgir en gjennomsnittlig smerteintensitet på 8 eller høyere 4. Blant (H. Breivik, et al., 2006)pasienter som var henvist til et tverrfaglig smertesenter i Norge fant man en like dårlig livskvalitetsscore som hos pasienter med kreft i terminal fase 5. En oppsummeringsstudie anslår at mellom 5-14 % av pasientene gjennomfører selvmordsforsøk i løpet livet, og tallet for fullførte selvmord ligger 2-3 ganger høyere enn for befolkningen generelt 6. Tall fra Australia viser at 2 av 3 personer som har forsøkt å ta selvmord lider av langvarig smerte 7. For en av de alvorligste smertetilstandene (CRPS) er det registrert høy risiko for selvmordstanker hos 75 % av pasientene 8. Mange klarer ikke å stå i jobb, og i Norge mottar 32 % av langvarige smertepasienter uførepensjon. Dette tilsvarer halvparten av alle uførepensjoner 9. Muskel og Skjelett Tiåret (MST) estimerer at de samlede samfunnsøkonomiske kostnadene forbundet med muskel- og skjelettplager i Norge utgjør cirka 70 milliarder kroner i året 10.

Tverrfaglig behandling har vist seg å ha best effekt på denne pasientgruppen, men selv ved de beste smerteklinikker vil kun halvparten av pasientene bli hjulpet til bedre livskvalitet 11. I et forsøk på å hjelpe også disse pasientene ender man ofte opp med å forsøke behandlingstilnærminger som vi vet har en stor risiko for å skade pasienten, eksempelvis å øke opiatdosen til tross for manglende smertedempende effekt eller å utføre epiduralinjeksjoner med risiko for ryggmargsskader 12. Farmakoterapi regnes som en hjørnestein i behandlingen av smerter 13. Likevel opplever 43 % av langvarige smertepasienter i Norge at de ikke har adekvat smertedemping og 64 % rapporterer at deres nåværende smertemedikamenter til tider er uadekvate når det gjelder å kontrollere deres smerter, oftest når konsekvenser av økt aktivitet fører til smertetopper 14.  Ifølge forskningen vil en del av disse kunne få hjelp av cannabinoidmedisin 15 16 17.

Sentralisering av smerter

Det hevdes ofte at langvarige smerteproblematikker er ulike, og at om en studie har vist effekt av cannabismedisin på langvarig smerte med en gitt opprinnelsesårsak, så kan ikke dette brukes som dokumentasjon for at medisinen virker overfor langvarig smerteproblemtikk med en annen opprinnelsesårsak. Dette er en sannhet med modifikasjoner. De siste tiårs forskning har vist oss at flere langvarige smertetilstander, over tid, får mange av de samme manifestasjonene i sentralnervesystemet til pasientene, uavhengig av smertens opprinnelige årsak. Såkalt sentralisering av smerter. Så langt er det funnet at sentraliseringsmekanismer er en viktig bidragsyter til smerter både ved neuropatiske smerter, inflammasjonssmerter, migrene og irritabel tarm syndrom 18. The European Pain Federation deklarerer følgende på sine nettsider;

“Pain is a major healthcare problem in Europe. Although acute pain may reasonably be considered a symptom of disease or injury, chronic and recurrent pain is a specific healthcare problem, a disease in its own right… …Chronic pain in these patients is probably not directly related to their initial injury or disease condition, but rather to secondary changes including ones that occur in the pain detection system itself.”19.

Moseley og Melzack regnes i dag blant våre fremste forskere på sentraliseringsprosesser og bruker gjerne begrepet «pain neuromatrix» 20 21 22. Vi ser blant annet en utbredt sensitivisering, inflammasjonsprosesser som skyter over mål, dysfunksjonelle stressreaksjoner og synaptisk påvirkning av spesielle områder i cortex, eksempelvis amygdala, der smerter og stressresponser utraderer andre funksjoner 23 24 25.

I denne sammenheng er det også naturlig å sitere hva Harald Breivik, professor og overlege ved smerteklinikken på Rikshospitalet, sa om dette allerede for 8 år siden;

«Langsomt øker nå forståelsen for at langvarig smerter ikke er et symptom alene, men en egen sykdomsenhet, ”a disease in its own right” (Siddal og Cousins 2004: Niv og Devor 2004). Et sterkt signal om dette kom i høringsdokumentet for de nye blåreseptforskriftene fra Helse- og omsorgsdepartementet i desember 2006 der et nytt sykdomspunkt er foreslått: Sykdomspunkt 46. Sterke, kroniske smerter»26.

Dette høringsnotatet har ført til at Helsedirektoratet nå har innført en egen refusjonskode for sterke, kroniske smerter; refusjonskode ICPC-71.

Det endocannabinoide systemet har en sentral rolle i denne «pain neuromatrix» og ser ut til å kunne være en forklaring på hvorfor cannabinoidmedisin har god effekt på flere typer langvarige og neuropatiske smerter.  Forskning på cannabinoidmedisin sin effekt på ulike typer langvarige smerteproblematikker vil derfor ha mange fellestrekk, uavhengig av smertens opprinnelige årsak.

Effekter av cannabismedisin

Resultater fra tre nylige kunnskapsoppsummeringer

Det har i løpet av de siste årene kommet flere omfattende kunnskapsoppsummeringer når det gjelder cannabis sin effekt på langvarige smerter. Sist ut er National Academies of Sciences, Engineering and Medicine i USA som har gått gjennom over 10.000 studier på cannabis. De konkluderer med følgende (rapporten kan lastes ned gratis i sin helhet):

«There is conclusive or substantial evidence that cannabis or cannabinoids are effective: For the treatment for chronic pain in adults (cannabis)»

I juni 2015 publiserte det internasjonalt anerkjente medisinske tidsskriftet JAMA en oppsummeringsstudie/meta-analyse ved navn; «Cannabinoids for Medical Use

A Systematic Review and Meta-analysis” 27. Studien bruker GRADE systemet for å vurdere kvaliteten på funnene og konkluderte med følgende;

There was moderate-quality evidence to support the use of cannabinoids for the treatment of chronic pain and spasticity.

Denne oppsummeringsstudien ligger tilgjengelig på nettet.

I mai 2016 utgav professor Michael Barnes ved Newcastle Universitet en rapport, på oppdrag fra All-Party Parliamentary Groups i England, med navn «Cannabis: The Evidence for Medical Use» (rapporten ligger tilgjengelig på nettet) 28. Denne konkluderer med følgende:

We have found good evidence for one or more of the cannabis products or “natural” cannabis in; the management of chronic pain, including neuropathic pain;

På side 89 i rapporten til National Academies of Sciences, Engineering and Medicine går denne rapporten nærmere inn på å forsøke å tallfeste det vi foreløpig vet om effekt av cannabismedisin på langvarig smerte. Rapporten viser først til meta-analysen som ble publisert i JAMA i 2015 <a href=»#easy-footnote-bottom-26″><sup>26<sup></a> og opererer med odds ratio (OR). OR er et forholdstall mellom hvor mange som får effekt av cannabismedisin opp mot hvor mange som får effekt av placebo, der «effekt» typisk er en 30 % reduksjon i smerter eller mer. Gjennomsnittlig anslås det her at OR for å få smertedempende effekt av de plantebaserte cannabispreparatene er 1,41 (7 av studiene er på Sativex og kun ett er på inhalert plantemateriale). Hvilket betyr at det er 40 % større sannsynlighet for at en pasient får effekt av cannabismedikamentet enn kontrollsubstansen (placebo eller en annen medisin). Ut fra de forholdsvis få studiene vi foreløpig har på inhalert plantemateriale ser effekten ut til å være større. Studien som er medregnet i artikkelen i JAMA opererer med en OR på 3.43 (95% CI = 1.03–11.483,43) 29. I en annen oppsummeringsstudie på inhalert plantemateriale finner man en odds ratio på 3,22 opp mot placebo (95% CI = 1.59–7.24) 30. Gjennomsnittlig anslås det i denne oppsummeringen at èn pasient av hver 5,6 pasienter vil få smertedempende effekt av inhalert plantemateriale (number needed to treat), med et 95 % konfidensintervall som ligger mellom 3,4 og 14. Dette er på linje med andre smertedempende medisiner som brukes i dag. Det var også en viss evidens for doseavhengig effekt i denne studien.

I det følgende går vi mer i detalj i presentasjon av studier som omhandler cannabismedisin og langvarig smerte. Vi vil i hovedsak presentere funn fra dobbelblinde, randomiserte, kontrollerte studier (RCT) og oppsummeringsstudier og meta-analyser.

Sativex

I Norge er den legemiddelproduserte cannabissprayen Satiex markedsført til bruk mot spasmer hos MS pasienter. Det er foreløpig også det cannabis medikamentet det er lettest å få tak i for smertepasienter, da ved at legen skriver det ut «utenfor indikasjonen MS».

Sativex er laget av hel planteekstrakt fra planten Cannabis Sativa. Sativex er altså en standardisert variant av cannabinoidmedisin. De mest kjente aktive virkestoffene er ∆-9 tetrahydrocannabinol (THC) og cannabidiol (CBD), men også andre cannabinoider og terpener er tilstede. På GwPharma sin nettside finner man følgende beskrivelse;

“Sativex is derived from whole plant extracts of two specifically bred cannabis plant varieties. The extracts are combined to produce a standardised formulation containing two major components of cannabis, the cannabinoids delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD).”31.

I en mail datert 06.01.16, utdyper Brian Daka dette (lege som jobber for GwPharma);

«As per Sativex® Patient Information leaflet, the active substances are cannabis extracts. Each millilitre (ml) contains 38-44 mg and 35-42 mg of two extracts (as soft extracts) from Cannabis sativa L., leaf and flower, corresponding to 27 mg/ml delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) and 25 mg/ml cannabidiol (CBD). Each 100 microlitre spray contains 2.7 mg THC and 2.5 mg CBD. The other ingredients (excipients) are ethanol, propylene glycol and peppermint oil. Each 100 microlitre spray also contains up to 0.04 g ethanol.”

Konklusjonene i to studier som er gjort på Sativex sin effekt på neuropatiske smerter viser følgende;

“We conclude that the results from this study indicate that sativex has a positive broad spectrum therapeutic effect in neuropathic pain… ”32

“These findings demonstrate that, in a meaningful proportion of otherwise treatment-resistant patients, clinically important improvements in pain, sleep quality and SGIC of the severity of their condition are obtained with THC/CBD spray.”33.

En randomisert, kontrollert studie som ser på Sativex sin effekt på sentraliserte nevropatiske smerter 34 konkluderer med følgende;

«The primary outcome measure was the mean pain severity score… …both this measure and measures of sleep showed statistically significant improvements.”

En annen dobbelblind kontrollert studie ser på Sativex sin effekt på neuropatiske smerter hos MS-pasienter 35:

“Cannabis-based medicine is effective in reducing pain and sleep disturbance in patients with multiple sclerosis related central neuropathic pain and is mostly well tolerated.”

Det finnes også en oppsummeringsstudie av Russo et al. fra 2008 der effekten av Sativex vurderes 36. Denne konkluderer med følgende;

“Numerous randomized clinical trials have demonstrated safety and efficacy for Sativex in central and peripheral neuropathic pain,…” .

Sprayen Sativex er for øvrig allerede godkjent for bruk mot nevropatiske smerter hos MS pasienter i Canada.

Men akkurat som opiatmedisin kommer i ulike varianter og styrkeforhold, så også med cannbinoidmedisin. Det er i denne sammenheng et poeng at Sativex er en av de svakeste variantene av cannabinoidmedisin. Opp mot annen cannabinoidmedisin har gjerne funnene knyttet til Sativex sin effekt på nervesmerter vist en noe mer moderat positiv effekt, men som Fine et al. påpeker på side 9 i artikkelen; «The endocannabinoid System, Cannabinoids and Pain» om sine funn knyttet til Sativex sin effekt på smerter; «The limited efficacy is likely due to the relatively low dose of this combination of cannabinoids» 37. Karst et al påpeker i sin studie at man ofte må over doser på 10 mg THC per dag for å få relevant reduksjon i smerter 38, noe som for øvrig fortsatt ligger godt under doser som vanligvis brukes for å oppnå rus. Med Sativex sin cirka 2,5 % innhold av henholdsvis THC og CBD, er det bare Bedrolite og Charlottes Web som per i dag er svakere standardiserte medisinske cannabinoidvarianter på det Europeiske markedet. Mange smertepasienter vil derfor behøve sterkere varianter eller varianter med et annet forhold mellom virkestoffene CBD og THC.

Et annet forhold som kan påvirke effekten av Sativex handler om administrasjonsform. Absorbsjonen av THC til blodet (biotilgjengeligheten) etter å ha inntatt cannabis oralt gjennom munn og mage, har i studier vist seg å være sakte, uforutsigbar og uberegnelig.  Det anslås at biotilgjengeligheten gjennom den orale ruten ligger på mellom 6–20% for THC og andre cannabinoider. Noe som blant annet skyldes at THC er sensitiv for magesyre og at virkestoffene blir utsatt for en første metabolisme gjennom mage og lever før virkestoffene blir tilgjengelige i det systemiske kretsløpet. Disse studiene rapporterte også at biotilgjengeligheten av virkestoffer etter oralt inntak var veldig variabelt fra person til person, noe som førte til at tidspunktet for når virkning oppstod var upålitelig 39 40 41. Til sammenligning ble blodkonsentrasjoner av THC rapportert til å ligge på mellom 25-30 % etter å ha inntatt samme dose gjennom røyk <a href=»#easy-footnote-bottom-40″><sup>40<sup></a>. Sativex inntas gjennom munnspray, og selv om en del av virkestoffene vil gå direkte over i det systemiske kretsløpet via munnhulen, er det nærliggende å anta at en del av virkestoffene også vil ta veien ut i blodet gjennom mage og lever.

Effekt av cannabismedisin generelt

Ut over studier på Sativex er det også gjennomført randomiserte studier på tørket plantemateriale og cannabis medisin i tablettform (isolert THC). I oppsummeringsstudier og meta-analyser finner man derfor flere varianter av cannabinoidmedisin, med virkestoffene THC og CBD, sammenstillet. Se eksempelvis 42 43 44 45 46 47 48 49.

Oppsummeringsstudiene fra Whiting et al, publisert i JAMA i 2015 <a href=»#easy-footnote-bottom-26″><sup>26<sup></a>, er nærmere omtalt tidligere. De andre oppsummeringsstudiene som henvises til konkluderer også med at cannabinoidmedisin har effekt på langvarige og nevropatiske smerter;

“Cannabis-based medicinal extracts used in different populations of chronic nonmalignant neuropathic pain patients may provide effective analgesia in conditions that are refractory to other treatments.” 50.

“Based on the clinical results, cannabinoids present an interesting therapeutic potential mainly as analgesics in chronic neuropathic pain…” 51.

“Use of marijuana for chronic pain, neuropathic pain, and spasticity due to multiple sclerosis is supported by high-quality evidence.” 52.

“Cannabinoids including the cannabidiol/THC buccal spray are effective in treating neuropathic pain in MS.” 53.

“Overall the quality of trials was excellent. Fifteen of the eighteen trials that met the inclusion criteria demonstrated a significant analgesic effect of cannabinoid as compared with placebo and several reported significant improvements in sleep… …Overall there is evidence that cannabinoids are safe and modestly effective in neuropathic pain” 54.

“Currently available evidence suggests that cannabis treatment is moderately efficacious for treatment of chronic pain” 55.

“Numerous randomized clinical trials have demonstrated safety and efficacy for Sativex in central and peripheral neuropathic pain” 56.

“…we noted significant improvements in pain intensity and the physical dimension of quality of life over 1 year…” 57.

For å underbygge disse funnene kan vi også se på andre typer studier.  I pasientundersøkelser oppgir cannabismedisin brukere ofte langvarig smerte som underliggende problem og pasientene oppgir ofte redusert bruk av andre medikamenter ved overgang til medisinsk cannabis 58 59. I amerikanske delstater som innførte medisinsk cannabis falt foreskriving av annen smertemedisin i Medicare systemet med 10 % 60. Pasientene selv rapporterer om færre bivirkninger totalt, bedre symptomhåndtering, mindre abstinensproblemer og bedre livskvalitet 61 62 63. Og selv om tallmaterialet ikke kan si noe om årsaksforhold, men kun bekrefte en assosiasjon, er det interessant at man på populasjonsnivå finner at innføring av medisinsk cannabis er assosiert med 25 % fall i overdosedødsfall fra opioidbruk (både medisinsk og ikke-medisinsk bruk) 64 65. Enkelte pasienter erstatter trolig opioidbruk med cannabis. Andre reduserer trolig sine opioid-doser da det er indikasjoner på at cannabis bedrer smertelindring fra en gitt dose opioider 66 67.

Ut over dette har vi etter hvert også en betydelig andel klinisk erfaring med bruk av cannabis medisin mot smerter. Tina Horsted, dansk smertelege som bruker cannabis medisin mye i sin praksis, anslår at cirka 50 % av hennes pasienter får effekt av cannabis medisin 68.

Hvordan virker cannabis på langvarige smerter?

Det endocannabinoide systemet

Vi vet også etter hvert mer om hvordan cannabis virker på nervesmerter og andre langvarige smertetilstander. Til nå er det registrert 5 virkestoffer i cannabis planten som påvirker langvarig smerte; THC, CBD, THCV, CBG og CBC 69. I februar 2014 utgav European Journal of Neuroscience et spesialnummer med tittelen «Neurobiology of Pain». Her omhandler mange artikler nettopp det endocannabinoide reseptorsystemet vi har i kroppen vår og som virkestoffene i cannabisplanten virker på 70. Det endocannabinoide systemet modulerer blant annet smertesignaler opp til hjernen fra posteriore horn i ryggmargen og aktiverer nedadgående inhiberende signaler 71 72 73. En sentral funksjon ved det endocannabinoide systemet ser også ut til å være knyttet til stressresponser. Pasienter med lanvarig neuropatisk smerte, spastisitet eller sentral smertedysfunksjon lider også ofte av dysfunksjon knyttet til normale stressadapsjoner. Det endocannabinoide systemet har vist seg å være en av de viktigste fasilitatorene for stresstilpassning i kroppen og eksogent tilførte cannabinoider ser ut til å ha en korrigerende, avslappende effekt på slike pasienter 74 75. Reseptorer som CBD og THC binder på er tallrike i amygdala. Amygdala er sentral i styring av velvære/fight-flight responer. Langvarig smerte, som er et av de sterkeste stressimpulser kroppen kan motta, fører gjerne til at pasienter over tid lever i en mer eller mindre konstant fight/flight tilstand. Dette er svært destruktivt og påvirker smerter negativt 76. THC og CBD i rette mengder har potensiale for å roe ned klassiske fight-flight reaksjoner.

De to mest kjente endocannabinoide reseptorene er CB1 og CB2 reseptorer. CB1 reseptorer er i hovedsak mest tallrike i sentralnervesystemet mens CB2 reseptorer er mest tallrike perifert.

Hovedtyngden av den smertedempende effekten til TCH ser ut til å komme fra bindingen til CB1 reseptoren i sentralnervesystemet, men det er også antatt at bindinger til CB1 reseptorer perifert, samt THC sin binding til CB2 reseptorer i mikrogliaceller i ryggmargen er med på å gi den smertedempende effekten fra THC 69. CBD sin effekt på smerter ser derimot ut til å handle om de mer ukjente reseptorene som CBD binder på. Det ser ut til at CBD virker smertedempende gjennom flere ulike mekanismer, både gjennom bindinger til nerveceller og andre celler. CBD har blant annet vist seg å ha antioksiderende og betennelsesdempende egenskaper, og det er antatt at CBD sin virkning på TRP reseptorer kan ha en desensitiserende effekt på den hypersensitiviteten til temperatur, kjemiske og mekaniske stimuli som man ofte finner i forbindelse med neuropatier 69. Det at CBD ikke har en euforiserende bivirkning gjør den også spesielt interessant med tanke på smertebehandling. Det er foreløpig likevel vanskelig å finne studier på CBD og smerter, uten at medikamentet også inneholder THC. Men en liten RCT-studie sammenlignet effekten av CBD, THC og en kombinasjon av THC:CBD i et 1:1 forhold. Bare èn av 28 pasienter fant CBD like effektivt som THC, de andre foretrakk enten THC:CBD eller THC alene. Dosen av CBD var her cirka 15-20 mg per dag 77. For en utdypende gjennomgang av hvordan man antar at de ulike virkestoffene virker på langvarige smerter henvises til kapittel 25; «Pain» i Handbook of cannabis 69.

Bivirkninger

Cannabinoidmedisin har, som annen medisin, bivirkninger. Forskningen på bivirkninger ved bruk av cannabinoidmedisin er noe begrenset. Man bruker derfor ofte erfaringer fra forskning knyttet til rekreasjonsbruk av cannabis for å si noe om forventede bivirkninger ved medisinsk bruk. Men det er grunn til å være forsiktige med en slik direkte sammenligning da det vil være forskjeller mellom disse gruppene, eksempelvis knyttet til mengde, styrke og inntaksmetode av cannabis, sosioøkonomiske forhold og tillegg sykdommer mellom rekreasjonsbrukere og medisinske brukere 78.

En av de største utfordringene ved cannabinoidmedisin ser i dag ut til å være at den har et forholdsvis smalt terapeutisk vindu for bruk før bivirkningene av virkestoffet THC blir for store. Med et smalt terapeutisk vindu mener vi at bivirkningene kommer ved doser som ligger rett over det som kan anses som nødvendige terapeutiske doser for å oppnå smertedempende effekt, eller at bivirkninger vil være en utfordring om pasienten har behov for høye terapeutiske doser av cannabinoidmedisin. Klassiske symptomer på cannabisrus, som kan være ubehagelige for pasienten men ikke direkte farlige, kan opptre også ved terapeutisk bruk. De vanligste symptomene på cannabisrus er eufori, avslappethet, latter, påvirkning av korttidshukommelse, endret persepsjon og milde visuelle og auditive hallusinasjoner. Hos erfarne rekreasjonsbrukere er disse bivirkningene stort sett milde og ønskede. For uerfarne brukere, og ved bruk av høye doser, kan symptomene bli mer alvorlige og føre til ukontrollerbare bevegelser, angst og sviktende orientering 79 80. Til medisinsk bruk søker man å unngå cannabisrus ved å starte behandlingen med små doser av THC for deretter å trappe gradvis opp, og ved å fordele dosene utover døgnet. Flere medisinske varianter inneholder også et balansert forhold av de to virkestoffene THC og CBD, der CBD motvirker de rusgivende effektene av THC.

Bivirkninger ved medisinsk bruk

En oppsummeringsstudie fra 2008 så spesifikt på bivirkninger ved medisinsk bruk. 97 % av bivirkningene som ble rapportert i studiene regnes her som mindre alvorlige. Påvirkning av nervesystemet er den hyppigste av bivirkningen, med svimmelhet som den vanligste av disse. For de mer alvorlige hendelsene som ble rapportert i studiene var det ikke signifikant forskjell på antall innrapporteringer blant de som fikk cannabinoidmedisin og de som deltok som kontrollgruppe og ikke fikk cannabinoidmedisin. Det er derfor ikke grunnlag for å si at cannabinoidmedisinen var direkte årsak til disse alvorligere hendelsene. Uansett var de alvorlige hendelser som ble rapportert oftest blant cannabinoidbrukere tilbakefall i MS-symptomer, oppkast og urinveisinfeksjon 81.

En nyere kohort-studie, med spesiell fokus på medisinsk bruk blant smertepasienter, fulgte pasienter som brukte medisinske cannabis over ett år. De brukte cannabinoidmedisin med en gjennomsnittlig THC på 12,5 % og hadde en gjennomsnittlig døgndose på 2,5 gram cannabis. Resultatene viste stort sett små til moderate bivirkninger av medisinsk cannabis. De mest vanlige var knyttet til nervesystemet, respirasjonssystemet og mage-/tarm systemet (6 % oppgir søvnighet, 5 % påvirket korttidshukommelse, 5 % hoste, 5 % kvalme, 4 % svimmelhet, 4 % eufori, 2 % økning i svette og 2 % paranoia) 82. Sativex inneholder til sammenligning bare 2,5 % THC og har også balansert THC med CBD. Bivirkningsprofilen til Sativex viser da også kun små til moderate bivirkninger der de vanligste er svimmelhet, kvalme og søvnighet (hvor sistnevnte for mange smertepasienter er en ønsket effekt). Bivirkningene er også i mange tilfeller forbigående og mest fremtredende i opptrappingsfasen. Det ser heller ikke ut til at Sativex fører til tilvenning. Den samme smertedempende effekten er opprettholdt over ett år uten å måtte øke dosene med Sativex 83 84 85. Bivirkningene ved bruk av en gjennomsnittsdose på 5-6 spray av Sativex daglig har heller ikke så store bivirkninger at det påvirker kjøreferdigheter 86 (det betyr likevel ikke at alle får kjøre når de bruker Sativex).

I en to år lang studie så Rog og medarbeidere på tilvenningspotensiale og langtidseffekt av Sativex ved bruk mot neuropatiske smerter 87. De konkluderer med følgende;

“THC/CBD was effective, with no evidence of tolerance, in these select patients with CNP and MS who completed approximately 2 years of treatment (n = 28). Ninety-two percent of patients experienced an AE, the most common of which were dizziness and nausea. The majority of AEs were deemed to be of mild to moderate severity by the investigators.”

En studie har også blitt gjennomført for å se på Sativex sin effekt på parametre knyttet til hjerterytmeforstyrrelser (såkalt forlenget relativ QT-tid) og for å evaluere sikkerhet og toleranse for en anbefalt daglig dose på 8 spray fordelt over hele døgnet og også høyere doser på 24 eller 36 spray i døgnet fordelt på kun to inntak. Studien konkluderer med følgende;

“THC/CBD spray does not significantly affect ECG parameters. Additionally, THC/CBD spray is well tolerated at therapeutic doses with an AE profile similar to previous clinical studies” 88.

Til tross for dette anbefales pasienter med hjertelidelser å utvise aktsomhet ved bruk av cannabinoidmedisin da cannabis kan ha en sterk, men midlertidig, effekt på hjerterytme og blodtrykk 89.

Kognitiv påvirkning

Fra rekreasjonsbruk er det kjent at cannabis påvirker kognitiv funksjon på kort sikt. Det er mer usikkerhet knyttet til langtidseffekter på kognisjon når det gjelder voksne mennesker, men utstrakt bruk av cannabis til rekreasjon er assosiert med redusert kognitiv funksjon, spesielt blant ungdom. Det er også usikkerhet knyttet til om disse endringene er reversible 90. I en studie fra 2011, hvor man så på bruk av «gate-cannabis» blant MS pasienter, fant man en redusert kognitiv funksjon hos cannabisbrukere. Majoriteten av cannabis brukerne i studien hadde for øvrig brukt cannabis i over 20 år og hadde startet i ung alder 91. Bivirkninger knyttet til medisinsk bruk av Sativex sier også noe om en mulige uønsket effekt på korttidsminnet, i det minste ifølge pasientenes egne opplevelser. Men formelle placebo-kontrollerte studier viser ingen effekt på kognitive tester. En fase 1 studie viser at virkestoffet CBD, som er tilstede i Sativex, ser ut til å kunne redusere mulig kognitiv påvirkning assosiert med virkestoffet THC 92. Flere nylige placebo-kontrollerte studier som ser på Sativex sin effekt på kognitiv funksjon viser ingen signifikant forskjell på Sativex og placebo 93 94. I litteraturen er det likevel knyttet usikkerhet til mulige langtidsvirkninger av cannabismedisin på kognisjon. Men etter 30 års bruk av Marinol (isolert THC i tablettform) i USA, har man fortsatt ikke funnet signifikante svekkelser på kognitiv funksjon 95. Og selv om korttidsvirkninger av cannabinoider er rettet mot sentralnervesystemet, ser det ut til å være lite bevis for en negativ langtidseffekt på kognitiv funksjon 96.

Avhengighet og abstinenser

Det er anslått at mellom 4-9 % av de som prøver cannabis til rekreasjonsbruk blir avhengige 97. Dette skyldes i hovedsak den euforiske effekten som THC har potensiale for å gi gjennom binding til CB1 reseptorer i hjernen 98 99. En effekt som øker når THC når høye blodnivåer raskt 100. Når det gjelder studier knyttet til registrerte medisinske cannabis varianter finner man følgende; i en oppsummeringsstudie av Marinol (isolert THC administrert i tablettform) konkluderer forfatterne med at evidensen tilsier at Marinol har et veldig lavt misbrukspotensiale. De forklarer dette delvis med at Marinol tas opp gjennom magen og derfor får en sakte og gradvis effekt 101. WHO har konkludert tilsvarende i en rapport fra 2007 102. En evaluering av misbrukspotensialet for Nabilone (isolert THC i tablettform) fra 2008 angir også tilfeller av misbruk som sjeldne eller isolerte 103. Misbrukspotensialet til Sativex har også blitt sammenlignet med Marinol i en egen studie der man måler spesifikke parameter knyttet til misbrukspotensiale som eksempelvis opplevd euforiserende virkning 104. Studien fant at misbrukspotensialet for Sativex var lavere enn for Marinol for alle doser som ble testet. En samlet dose på 4 spray (10,8 mg) med Sativex gav ikke signifikant misbrukspotensiale hos personer som hadde erfaring med rekreasjonsbruk når det ble sammenlignet med placebo. Men for høyere doser (21,6 mg og 43, 2 mg) fant man signifikant misbrukspotensiale sammenlignet med placebo. Studien konkluderer som følger:

In conclusion, the study was valid for detecting abuserelated effects of cannabinoid compounds, based on the significant abuse‐related effects of dronabinol compared with placebo. When given as a single administration (i.e., multiple actuations), nabiximols also had significant abuse potential compared with placebo at higher doses, but on a dose‐per‐dose basis, it showed similar or slightly less abuse potential compared with dronabinol. Therefore, it can be concluded that the abuse potential of nabiximols should be no higher than that of dronabinol.

Man har også sett nærmere på abstinensproblemer knyttet til å avslutte bruk av cannabis. I en oppsummeringsstudie fra 2004 konkluderes det med at det er indikasjoner for at abstinensproblemer vil oppstå ved seponering av cannabis eller THC hos kroniske storforbrukere til rekreasjonsbruk. Blant vanlige symptomer er aggresjon, redusert appetitt, irritabilitet, nervøsitet/angst, rastløshet, søvnproblemer, nedstemthet, frysninger, magesmerte, skjelving og svetting 105. I to studier som har sett på potensielle abstinensproblemer knyttet til en rask seponering av Sativex hos pasienter, finner man derimot ingen abstinensproblemer. I den ene studien fulgte man pasienter med MS som gjennomsnittlig hadde brukt Sativex i 3,6 år 106. I den andre studien fulgte man MS pasienter som hadde brukt Sativex i minimum 12 uker 107.

Generelt om bivirkninger

Det er aldri registrert dødsfall som følge av overdose av cannabis. De mengder med THC som trengs for å kunne gi slike utfall er så høye at det vil være tilnærmet umulig for et menneske å få i seg tilstrekkelige mengder 108. En overdose av virkestoffet THC vil likevel gi varierende bivirkninger, der grensen for når overdosering oppstår vil være personavhengig. Den vanligste effekten av å ta for mye THC på en gang er angst, som i noen tilfeller kan lede til milde akutte psykoser/panikkanfall 109. I tillegg kan man oppleve økt hjerterytme og endringer i blodtrykk 110. I noen tilfeller observeres også kvalme, oppkast og diare 27. Reduksjon i utførselsfunksjon og motorisk kontroll kan også lede til forvirring, fremmedgjøring, mangel på kontroll og hjelpeløshet 111. Røde øyne og tørr munn kan også oppleves veldig ubehagelig for noen 112. De fleste av disse bivirkningene går tilbake spontant, vanligvis i løpet av noen få timer, når konsentrasjonen av THC i blodet har falt.

Det har vært antydet at medisinsk bruk av THC i sjeldne tilfeller kan utløse psykoser som involverer vrangforestillinger og hallusinasjoner 113. Om en slik sammenheng skulle eksistere antas den å være sjelden da det vil kreve høye doser av THC, langvarig bruk av høypotente former for cannabis eller en allerede tilstedeværende genetisk sårbarhet for dette 114 115. Og selv om man har funnet en assosiasjon mellom generell cannabisbruk og forekomst av psykoser og schizofrenia, er det fortsatt uvisst om det er cannabisbruk som er årsaken til dette. Litteraturen anbefaler likevel å informere pasienter om en potensiell sammenheng på en balansert måte som ledd i en føre-var tilnærming. Det har også vært diskusjoner knyttet til om cannabisbruk kan lede til hjerteinfarkt og slag, men per i dag har vi kun usikre funn knyttet til om slike sammenhenger eksisterer.

Det ser likevel ut til at cannabis kan være med på å forverre schizofrenia hos dem som allerede lider av dette. Pasienter med familieforekomster av psykiske lidelser, spesielt schizofrenia og bipolar lidelse, bør derfor være under nær medisinsk oppfølging ved cannabisbruk. Til rekreasjonsbruk anbefales det ikke å bruke cannabis med THC før man er midt i tyveårene grunnet usikkerhet knyttet til om dette kan påvirke utviklingen av sentralnervesystemet i vekstfasen 116.  Men ved medisinsk bruk må dette nødvendigvis bli en vurdering knyttet til mulige fordeler og ulemper. For pasienter med leversykdom gjøres det oppmerksom på at effekten kan avvike fra andre pasienter da leveren er sentral i metabolisme av cannbinoider. Det anbefales ikke å bruke cannabinoidmedisin under svangerskap eller amming 117.

Fotnoter

  1. FHI, Sykdomsbyrde i Norge 1990-2013, Folkehelseinstituttet, Editor. 2016, Folkehelseinstituttet.
  2. HOD, Folkehelserapporten 2014. 2014, Helse- og omsorgsdepartementet: Oslo.
  3. Album, D. and S. Westin, Do diseases have a prestige hierarchy? A survey among physicians and medical students. Soc Sci Med, 2008. 66(1): p. 182-8.
  4. Breivik, H., et al., Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. Eur J Pain, 2006. 10(4): p. 287-333.
  5. Breivik, H., E. Eisenberg, and T. O’Brien, The individual and societal burden of chronic pain in Europe: the case for strategic prioritisation and action to improve knowledge and availability of appropriate care. BMC Public Health, 2013. 13(1229): p. 1471-2458.
  6. Tang, N.K. and C. Crane, Suicidality in chronic pain: a review of the prevalence, risk factors and psychological links. Psychol Med, 2006. 36(5): p. 575-86.
  7. Campbell, G., et al., The prevalence and correlates of chronic pain and suicidality in a nationally representative sample. Australian and New Zealand journal of psychiatry, 2015: p. 0004867415569795.
  8. Lee, D.H., et al., Risk Factors for Suicidal Ideation among Patients with Complex Regional Pain Syndrome. Psychiatry Investig, 2014. 11(1): p. 32-8.
  9. Landmark, T., et al., Chronic pain: One year prevalence and associated characteristics (the HUNT pain study). Scandinavian Journal of Pain, 2013. 4(4): p. 182-187.
  10. Lærum, E., et al., Et Muskel- og Skjelettregnskap, M.o.S. Tiåret, Editor. 2013: Oslo.
  11. Heiskanen, T., R.P. Roine, and E. Kalso, Multidisciplinary pain treatment; Which patients do benefit? Scandinavian Journal of Pain, 2013. 3(4): p. 201-207.
  12. Breivik, H., Invisible pain; Complications from too little or too much empathy among helpers of chronic pain patients. Scandinavian Journal of Pain, 2015. 6: p. 31-32.
  13. DNL, Retningslinjer for Smertelindring. 2009, Den Norske Legeforening: Oslo.
  14. Breivik, H., et al., Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. Eur J Pain, 2006. 10(4): p. 287-333.
  15. DNL, Retningslinjer for Smertelindring. 2009, Den Norske Legeforening: Oslo.
  16. Russo, E.B., Dr Ethan Russo; Medical Cannabis Symposium. 2016.
  17. Hansen, H.K., Spesiallæge: Flere end 50.000 vil have glæde av cannabis, in Ekstra Bladet. 2017: København.
  18. Latremoliere, A. and C.J. Woolf, Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain, 2009. 10(9): p. 895-926.
  19. EFIC. EFIC’s Declaration on Pain.  2016  [cited 2016 03.01]; Available from: http://www.efic.org/index.asp?sub=724B97A2EjBu1C.
  20. Melzack, R., Gate control theory: On the evolution of pain concepts. Pain Forum, 1996. 5(2): p. 128-138.
  21. Melzack, R., From the gate to the neuromatrix. PAIN, 1999. 82, Supplement 1: p. S121-S126.
  22. Moseley, G.L., A pain neuromatrix approach to patients with chronic pain. Man Ther, 2003. 8(3): p. 130-40.
  23. Moskowitz, M. and M. Golden, Your Brain on Pain. 2013.
  24. Doidge, N., The Brain that Changes Itself. 2007, New York: Penguin Books.
  25. Martin, I. and G. Eldh, Hjernen styrer smerterne. 2014, Viborg: Dansk Psykologisk Forlag.
  26. Breivik, H., Smertelig og Kostbart; Mot en mer offensiv smertepolitikk?, in Glimt. 2008, Forening for Kronisk Smertepasienter.
  27. Whiting, P.F., et al., Cannabinoids for medical use: A systematic review and meta-analysis. JAMA, 2015. 313(24): p. 2456-2473.
  28. Barnes, M.P. and J.C. Barnes, Cannabis; The Evidence for Medical Use, U.a.-p.p.g.o.d. reform, Editor. 2016: Newcastle.
  29. Abrams, D.I., et al., Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized placebo-controlled trial. Neurology, 2007. 68(7): p. 515-21.
  30. Andreae, M.H., et al., Inhaled Cannabis for Chronic Neuropathic Pain: A Meta-analysis of Individual Patient Data. J Pain, 2015. 16(12): p. 1221-32.
  31. GwPharma. Sativex, a Cannabis-based Medicine, Significantly Reduces Central Neuropathic Pain in People with Multiple Sclerosis. 2005  [cited 2016 01.01]; Available from: http://www.gwpharm.com/Pain%20in%20People%20with%20Multiple%20Sclerosis.aspx.
  32. Nurmikko, T.J., et al., Sativex successfully treats neuropathic pain characterised by allodynia: A randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. PAIN®, 2007. 133(1–3): p. 210-220.
  33. Serpell, M., et al., A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group study of THC/CBD spray in peripheral neuropathic pain treatment. European Journal of Pain, 2014. 18(7): p. 999-1012.
  34. Berman, J.S., C. Symonds, and R. Birch, Efficacy of two cannabis based medicinal extracts for relief of central neuropathic pain from brachial plexus avulsion: results of a randomised controlled trial. PAIN, 2004. 112(3): p. 299-306.
  35. Rog, D.J., et al., Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology, 2005. 65(6): p. 812-9.
  36. Russo, E.B., Cannabinoids in the management of difficult to treat pain. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2008. 4(1): p. 245-259.
  37. Fine, P.G. and M.J. Rosenfeld, The Endocannabinoid System, Cannabinoids, and Pain. Rambam Maimonides Medical Journal, 2013. 4(4): p. e0022.
  38. Karst, M., S. Wippermann, and J. Ahrens, Role of Cannabinoids in the Treatment of Pain and (Painful) Spasticity. Drugs, 2010. 70(18): p. 2409-2438.
  39. Ben Amar, M., Cannabinoids in medicine: A review of their therapeutic potential. J Ethnopharmacol, 2006. 105(1-2): p. 1-25.
  40. Agurell, S., et al., Pharmacokinetics and metabolism of delta 1-tetrahydrocannabinol and other cannabinoids with emphasis on man. Pharmacol Rev, 1986. 38(1): p. 21-43.
  41. Ashton, C.H., Pharmacology and effects of cannabis: a brief review. Br J Psychiatry, 2001. 178: p. 101-6.
  42. Whiting, P.F., et al., Cannabinoids for medical use: A systematic review and meta-analysis. JAMA, 2015. 313(24): p. 2456-2473.
  43. Russo, E.B., Cannabinoids in the management of difficult to treat pain. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2008. 4(1): p. 245-259.
  44. Iskedjian, M., et al., Meta-analysis of cannabis based treatments for neuropathic and multiple sclerosis-related pain. Current Medical Research and Opinion, 2007. 23(1): p. 17-24.
  45. Lynch, M.E. and F. Campbell, Cannabinoids for treatment of chronic non-cancer pain; a systematic review of randomized trials. British Journal of Clinical Pharmacology, 2011. 72(5): p. 735-744.
  46. Martín-Sánchez, E., et al., Systematic Review and Meta-analysis of Cannabis Treatment for Chronic Pain. Pain Medicine, 2009. 10(8): p. 1353-1368.
  47. Boychuk DG, G.G., Mauro G, Orellana MF., The effectiveness of cannabinoids in the management of chronic nonmalignant neuropathic pain: a systematic review. J Oral Facial Pain Headache, 2015. 29 (1): p. 7-14.
  48. Hill, K.P., Medical marijuana for treatment of chronic pain and other medical and psychiatric problems: A clinical review. JAMA, 2015. 313(24): p. 2474-2483.
  49. Hazekamp, A.G., Franjo, Review on clinical studies with cannabis and cannabinoids 2005-2009. Cannabinoids, 2010. 5(February 13): p. 1-21.
  50. Boychuk DG, G.G., Mauro G, Orellana MF., The effectiveness of cannabinoids in the management of chronic nonmalignant neuropathic pain: a systematic review. J Oral Facial Pain Headache, 2015. 29 (1): p. 7-14.
  51. Hazekamp, A.G., Franjo, Review on clinical studies with cannabis and cannabinoids 2005-2009. Cannabinoids, 2010. 5(February 13): p. 1-21.
  52. Hill, K.P., Medical marijuana for treatment of chronic pain and other medical and psychiatric problems: A clinical review. JAMA, 2015. 313(24): p. 2474-2483.
  53. Iskedjian, M., et al., Meta-analysis of cannabis based treatments for neuropathic and multiple sclerosis-related pain. Current Medical Research and Opinion, 2007. 23(1): p. 17-24.
  54. Lynch, M.E. and F. Campbell, Cannabinoids for treatment of chronic non-cancer pain; a systematic review of randomized trials. British Journal of Clinical Pharmacology, 2011. 72(5): p. 735-744.
  55. Martín-Sánchez, E., et al., Systematic Review and Meta-analysis of Cannabis Treatment for Chronic Pain. Pain Medicine, 2009. 10(8): p. 1353-1368.
  56. Russo, E.B., Cannabinoids in the management of difficult to treat pain. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2008. 4(1): p. 245-259.
  57. Ware, M.A., et al., Cannabis for the Management of Pain: Assessment of Safety Study (COMPASS). The Journal of Pain, 2015. 16(12): p. 1233-1242.
  58. Nunberg, H., et al., An Analysis of Applicants Presenting to a Medical Marijuana Specialty Practice in California, in Journal of Drug Policy Analysis. 2011.
  59. Lucas, P., et al., Substituting cannabis for prescription drugs, alcohol and other substances among medical cannabis patients: The impact of contextual factors. Drug and Alcohol Review, 2015: p. n/a-n/a.
  60. Bradford, A.C. and D.W. Bradford, Medical Marijuana Laws Reduce Prescription Medication Use In Medicare Part D. Health Affairs, 2016. 35(7): p. 1230-1236.
  61. Lucas, P., et al., Substituting cannabis for prescription drugs, alcohol and other substances among medical cannabis patients: The impact of contextual factors. Drug and Alcohol Review, 2015: p. n/a-n/a.
  62. Haroutounian, S., et al., The Effect of Medicinal Cannabis on Pain and Quality of Life Outcomes in Chronic Pain: A Prospective Open-label Study. Clin J Pain, 2016. 17: p. 17.
  63. Boehnke, K.F., E. Litinas, and D.J. Clauw, Medical cannabis associated with decreased opiate medication use in retrospective cross-sectional survey of chronic pain patients. J Pain, 2016. 18(16): p. 00567-8.
  64. Bachhuber, M.A., et al., Medical cannabis laws and opioid analgesic overdose mortality in the United States, 1999-2010. JAMA internal medicine, 2014. 174(10): p. 1668-1673.
  65. Powell, D., R.L. Pacula, and M. Jacobson, Do Medical Marijuana Laws Reduce Addictions and Deaths Related to Pain Killers?, T.N.B.o.E. Research, Editor. 2015, The National Bureau of Economic Research: Santa Monica, CA: RAND Corporation.
  66. Elikottil, J., P. Gupta, and K. Gupta, The Analgesic Potential of Cannabinoids. Journal of opioid management, 2009. 5(6): p. 341-357.
  67. Abrams, D.I., et al., Cannabinoid-opioid interaction in chronic pain. Clin Pharmacol Ther, 2011. 90(6): p. 844-51.
  68. Hansen, H.K., Spesiallæge: Flere end 50.000 vil have glæde av cannabis, in Ekstra Bladet. 2017: København.
  69. Costa, B. and F. Comelli, Pain, in Handbook of Cannabis, R.G. Pertwee, Editor. 2014, Oxford University Press: Oxford.
  70. European Journal of Neuroscience, Neurobiology of pain. Special Issue. Vol. 39 Issue 3. 2014.
  71. Fine, P.G. and M.J. Rosenfeld, The Endocannabinoid System, Cannabinoids, and Pain. Rambam Maimonides Medical Journal, 2013. 4(4): p. e0022.
  72. Karst, M., S. Wippermann, and J. Ahrens, Role of Cannabinoids in the Treatment of Pain and (Painful) Spasticity. Drugs, 2010. 70(18): p. 2409-2438.
  73. Luongo, L., S. Maione, and V. Di Marzo, Endocannabinoids and neuropathic pain: focus on neuron–glia and endocannabinoid–neurotrophin interactions. European Journal of Neuroscience, 2014. 39(3): p. 401-408.
  74. Karst, M., S. Wippermann, and J. Ahrens, Role of Cannabinoids in the Treatment of Pain and (Painful) Spasticity. Drugs, 2010. 70(18): p. 2409-2438.
  75. Finn, D.P., Endocannabinoid-mediated modulation of stress responses: Physiological and pathophysiological significance. Immunobiology, 2010. 215(8): p. 629-646.
  76. Butler, D. and L. Moseley, Explain Pain. Vol. Second Edition. 2013.
  77. Notcutt, W., et al., Initial experiences with medicinal extracts of cannabis for chronic pain: results from 34 ‘N of 1’ studies. Anaesthesia, 2004. 59(5): p. 440-52.
  78. Wang, T., et al., Adverse effects of medical cannabinoids: a systematic review. Canadian Medical Association Journal, 2008. 178: p. 1669-1678.
  79. Grotenhermen, F., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin Pharmacokinet, 2003. 42(4): p. 327-60.
  80. Grotenhermen, F., Nonpsychological adverse effects, in Handbook of Cannabis, R. Pertwee, Editor. 2014, Oxford University Press: Oxford.
  81. Wang, T., et al., Adverse effects of medical cannabinoids: a systematic review. Canadian Medical Association Journal, 2008. 178: p. 1669-1678.
  82. Ware, M.A., et al., Cannabis for the Management of Pain: Assessment of Safety Study (COMPASS). The Journal of Pain, 2015. 16(12): p. 1233-1242.
  83. Nurmikko, T.J., et al., Sativex successfully treats neuropathic pain characterised by allodynia: A randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. PAIN®, 2007. 133(1–3): p. 210-220.
  84. Robson, P., Abuse potential and psychoactive effects of δ-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol oromucosal spray (Sativex), a new cannabinoid medicine. Expert Opinion on Drug Safety, 2011. 10(5): p. 675-685.
  85. Russo, E.B., G.W. Guy, and P.J. Robson, Cannabis, pain, and sleep: lessons from therapeutic clinical trials of Sativex, a cannabis-based medicine. Chem Biodivers, 2007. 4(8): p. 1729-43.
  86. Freidel, M., et al., Drug-resistant MS spasticity treatment with Sativex® add-on and driving ability. Acta Neurologica Scandinavica, 2015. 131(1): p. 9-16.
  87. Rog, D.J., T.J. Nurmikko, and C.A. Young, Oromucosal delta9-tetrahydrocannabinol/cannabidiol for neuropathic pain associated with multiple sclerosis: an uncontrolled, open-label, 2-year extension trial. Clin Ther, 2007. 29(9): p. 2068-79.
  88. Sellers, E.M., et al., A Multiple-Dose, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group QT/QTc Study to Evaluate the Electrophysiologic Effects of THC/CBD Spray. Clinical Pharmacology in Drug Development, 2013. 2(3): p. 285-294.
  89. Hazekamp, A., An Introduction to Medical Cannabis. 2015: Hazekamp.
  90. Hall, W., What has research over the past two decades revealed about the adverse health effects of recreational cannabis use? Addiction, 2015. 110(1): p. 19-35.
  91. Honarmand, K., et al., Effects of cannabis on cognitive function in patients with multiple sclerosis. Neurology, 2011. 76(13): p. 1153-1160.
  92. Nicholson, A.N., et al., Effect of Delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on nocturnal sleep and early-morning behavior in young adults. J Clin Psychopharmacol, 2004. 24(3): p. 305-13.
  93. Aragona, M., et al., Psychopathological and cognitive effects of therapeutic cannabinoids in multiple sclerosis: a double-blind, placebo controlled, crossover study. Clin Neuropharmacol, 2009. 32(1): p. 41-7.
  94. Schoedel, K.A., et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the subjective abuse potential and cognitive effects of nabiximols oromucosal spray in subjects with a history of recreational cannabis use. Hum Psychopharmacol, 2011. 26(3): p. 224-36.
  95. Wright, S. and G. Guy, Licensed Cannabis-Based Medicines: Benefits and Risks, in Handbook of Cannabis, R. Pertwee, Editor. 2014, Oxford University Press: Oxford.
  96. Wright, S. and G. Guy, Licensed Cannabis-Based Medicines: Benefits and Risks, in Handbook of Cannabis, R. Pertwee, Editor. 2014, Oxford University Press: Oxford.
  97. Nutt, D., et al., Development of a rational scale to assess the harm of drugs of potential misuse. The Lancet, 2007. 369(9566): p. 1047-1053.
  98. Devane, W.A., et al., Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Mol Pharmacol, 1988. 34(5): p. 605-13.
  99. Mechoulam, R., Marihuana Chemistry. Science, 1970. 168(3936): p. 1159-1165.
  100. Busto, U. and E.M. Sellers, Pharmacokinetic determinants of drug abuse and dependence. A conceptual perspective. Clin Pharmacokinet, 1986. 11(2): p. 144-53.
  101. Calhoun, S.R., G.P. Galloway, and D.E. Smith, Abuse potential of dronabinol (Marinol). J Psychoactive Drugs, 1998. 30(2): p. 187-96.
  102. WHO, Assessment of dronabinol and its stereo-isomers, in WHO expert committee on Drug Dependence: Thirty-fourth Report, W.H. Organization, Editor. 2007, World Heath Organization: Geneva.
  103. Ware, M.A., P. Daeninck, and V. Maida, A review of nabilone in the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Ther Clin Risk Manag, 2008. 4(1): p. 99-107.
  104. Schoedel, K.A., et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the subjective abuse potential and cognitive effects of nabiximols oromucosal spray in subjects with a history of recreational cannabis use. Hum Psychopharmacol, 2011. 26(3): p. 224-36.
  105. Budney, A.J., et al., Review of the validity and significance of cannabis withdrawal syndrome. Am J Psychiatry, 2004. 161(11): p. 1967-77.
  106. Notcutt, W., et al., A placebo-controlled, parallel-group, randomized withdrawal study of subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis who are receiving long-term Sativex(R) (nabiximols). Mult Scler, 2012. 18(2): p. 219-28.
  107. Langford, R.M., et al., A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of THC/CBD oromucosal spray in combination with the existing treatment regimen, in the relief of central neuropathic pain in patients with multiple sclerosis. Journal of Neurology, 2013. 260(4): p. 984-997.
  108. Fitzgerald, K.T., A.C. Bronstein, and K.L. Newquist, Marijuana Poisoning. Topics in Companion Animal Medicine, 2013. 28(1): p. 8-12.
  109. Volkow, N.D., et al., Adverse Health Effects of Marijuana Use. New England Journal of Medicine, 2014. 370(23): p. 2219-2227.
  110. Grotenhermen, F., Nonpsychological adverse effects, in Handbook of Cannabis, R. Pertwee, Editor. 2014, Oxford University Press: Oxford.
  111. Volkow, N.D., et al., Adverse Health Effects of Marijuana Use. New England Journal of Medicine, 2014. 370(23): p. 2219-2227.
  112. Grotenhermen, F., Nonpsychological adverse effects, in Handbook of Cannabis, R. Pertwee, Editor. 2014, Oxford University Press: Oxford.
  113. Curran, H. and C. Morgan, Desired and undesired effects of cannabis of the human mind and psychological well-being, in Handbook of Cannabis, R. Pertwee, Editor. 2014, Oxford University Press: Oxford.
  114. Luzi, S., et al., What is the mechanism whereby cannabis use increases risk of psychosis? Neurotoxicity research, 2008. 14(2-3): p. 105-112.
  115. Henquet, C., et al., Gene-environment interplay between cannabis and psychosis. Schizophrenia bulletin, 2008. 34(6): p. 1111-1121.
  116. Casarett, D., Stoned; A Doctor’s Case for Medical Marijuana. 2015, New York: Current.
  117. Hazekamp, A., An Introduction to Medical Cannabis. 2015: Hazekamp.